Thuốc thử nghiệm có thể điều trị ung thư 'không thể chữa khỏi'
Nhiều bệnh ung thư khó điều trị vì chúng có chung đường truyền tín hiệu tế bào bị lỗi, rất khó nhắm mục tiêu. Liệu một loại thuốc thử nghiệm mới đang trên bờ vực thử nghiệm trên người có thể là bước đột phá rất cần thiết?
Con đường truyền tín hiệu tế bào được gọi là RAS / MAPK và nó ảnh hưởng đến nhiều chức năng của tế bào bao gồm tăng trưởng, phân chia và chết. Khoảng một nửa số trường hợp ung thư - trong một loạt các mô khác nhau - có các khiếm khuyết trên con đường này.
Giờ đây, các nhà nghiên cứu tại Đại học California, San Francisco (UCSF) và Revolution Medicines ở Thành phố Redwood, CA, đã xác định một cách tiếp cận mới để nhắm mục tiêu con đường RAS / MAPK, còn được gọi là con đường MAPK / ERK.
Trong một bài báo nghiên cứu hiện đã được xuất bản trên tạp chí Sinh học tế bào tự nhiên, họ mô tả cách một loại thuốc thử nghiệm “tách rời” một cách hiệu quả con đường từ các tín hiệu tăng trưởng đến tế bào.
Hợp chất mà họ gọi là RMC-4550, làm chậm đáng kể sự tiến triển của ung thư trong các dòng tế bào trong phòng thí nghiệm của ung thư tuyến tụy, phổi, da và ruột kết, cũng như trong các khối u phổi của người đã được phát triển trên chuột.
“RAS / MAPK”, tác giả nghiên cứu cao cấp, Tiến sĩ Trever G. Bivona, bác sĩ ung thư lâm sàng của UCSF Health, cho biết “là một trong những con đường phát tín hiệu ung thư quan trọng nhất, nhưng cho đến nay hầu hết các nỗ lực phát triển thuốc nhắm mục tiêu chống lại con đường này đã kết thúc trong sự thất bại."
Trên thực tế, việc tìm kiếm các loại thuốc nhắm vào con đường đã được chứng minh là thách thức đến mức một số nhà khoa học đã ví nó như một nhiệm vụ tìm kiếm “Chén thánh” điều trị ung thư, ông lưu ý.
Tín hiệu tế bào và ung thư
Ung thư phát sinh khi các tế bào phát triển bất thường và tạo thành một khối được gọi là khối u. Khối u có thể ở lại nơi nó bắt đầu - nghĩa là vẫn ở “tại chỗ” - hoặc nó có thể trở nên xâm lấn và phát triển sang các cơ quan và mô lân cận.
Các tế bào cũng có thể tách khỏi khối u chính, di chuyển qua các mạch máu và bạch huyết, đồng thời hình thành các khối u thứ cấp ở các bộ phận khác của cơ thể. Quá trình này được gọi là di căn. Các tế bào của khối u di căn mang dấu hiệu của khối u nguyên phát.
Khi các khối u phát triển, chúng phá vỡ các mô và cơ quan khỏe mạnh và cuối cùng đe dọa khả năng duy trì sự sống của chúng.
Những thay đổi trong gen và các yếu tố ảnh hưởng đến hành vi của chúng dẫn đến quá trình phức tạp của bệnh ung thư. Một số thay đổi "bản đồ hóa các con đường tín hiệu" ảnh hưởng đến sự phát triển, phân chia, tính di động và số phận của tế bào.
RAS / MAPK là một con đường như vậy và nó bắt đầu với một tín hiệu “ngược dòng” đến từ bên ngoài ô. Khi protein bề mặt tế bào liên kết, hoặc thụ thể, phát hiện ra tín hiệu, nó sẽ kích hoạt một protein bên trong tế bào được gọi là RAS.
Sau đó, RAS kích hoạt một loạt các phản ứng phân tử kích hoạt các protein khác, bao gồm RAF, MEK và MAPK.
Con đường là một chuỗi các sự kiện phân tử kiểm soát một số quá trình di truyền "hạ nguồn" thúc đẩy tăng trưởng bằng cách bật và tắt các gen.
Trong khi điều này đang diễn ra, một nhóm protein khác được gọi là chất ức chế khối u đang kiểm soát con đường để sự phát triển không vượt ra ngoài tầm kiểm soát. NF1 là một loại protein như vậy.
Nhắm mục tiêu theo lộ trình RAS / MAPK
Ung thư liên quan đến con đường RAS / MAPK phát sinh khi các biến thể của một hoặc nhiều protein có liên quan đến việc làm mất ổn định chuỗi các sự kiện phân tử và khiến các tế bào phát triển mất kiểm soát.
Các biến thể này, hoặc "biến đổi gây ung thư", các tác giả lưu ý, "thúc đẩy sự phát triển của một loạt các bệnh ung thư."
Không có nhiều thành công trong việc phát triển các loại thuốc nhắm vào các khuyết tật cụ thể trong chính lộ trình RAS / MAPK hoặc trong các kết quả cuối cùng của nó.
Một số lý do cho điều này bao gồm thực tế là các khiếm khuyết khó được nhắm mục tiêu bằng thuốc và ung thư nhanh chóng trở nên kháng lại các loại thuốc có tác dụng và sớm tìm ra một con đường thay thế thông qua con đường này.
Trong một số thời gian, người ta cho rằng các khuyết tật dễ gây ung thư trong RAS / MAPK liên quan đến một hoặc nhiều protein thúc đẩy sự phát triển quá mức.
Tuy nhiên, Tiến sĩ Bivona giải thích rằng gần đây, các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra rằng nguyên nhân có thể là do các đột biến dễ gây ung thư khiến một số protein trong dòng thác trở nên quá nhạy cảm với các tín hiệu tăng trưởng. Anh ấy ví nó như "tăng âm lượng" trên toàn bộ con đường.
Vì vậy, ông và các đồng nghiệp tự hỏi liệu việc ngăn chặn con đường tại nguồn của nó có thể là một chiến lược tốt hơn để ngăn chặn sự phát triển của ung thư hay không. Đây là những gì nghiên cứu của họ về cơ bản đã chứng minh.
Nhắm mục tiêu SHP2 'tách rời' đường dẫn
Làm việc với Revolution Medicines - người tài trợ một phần cho nghiên cứu và phát triển loại thuốc thử nghiệm - nhóm UCSF đã chỉ ra rằng họ có thể ngăn chặn sự phát triển của một số bệnh ung thư bằng cách nhắm mục tiêu vào một loại enzyme gọi là SHP2.
SHP2 là một “phân tử giàn giáo” đóng vai trò quan trọng khi bắt đầu con đường RAS / MAK. Nó cho phép protein thụ thể kích hoạt RAS.
Chặn SHP2 loại bỏ hiệu quả con đường khỏi các tín hiệu tăng trưởng bên ngoài.
Các nhà nghiên cứu đã thử nghiệm tác động của RMC-4550 trên hàng chục dòng tế bào ung thư với các protein đột biến khác nhau được cho là nhạy cảm với các tín hiệu phát triển bên ngoài. Chúng bao gồm đột biến BRAF lớp 3, đột biến KRAS nhất định và đột biến làm cạn kiệt chất ức chế khối u NF1.
Họ phát hiện ra rằng các tế bào ung thư da ở phổi, ruột kết, tuyến tụy và khối u ác tính mang những đột biến này đã phản ứng với hợp chất. Nó làm chậm sự phát triển ung thư trong các tế bào này, và trong một số trường hợp, nó thậm chí còn giết chết các tế bào.
Thuốc ngăn chặn hoặc thu nhỏ khối u ở chuột
Cuối cùng, họ đã thử nghiệm thuốc thử nghiệm trên các khối u ung thư phổi của người đã được nuôi cấy trên chuột. Họ đã sử dụng năm mô hình chuột khác nhau về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ.
Mỗi bệnh ung thư phổi đều có một trong những đột biến mà nhóm đã xác định được trong các thí nghiệm dòng tế bào trước đó.
Kết quả cho thấy hợp chất này có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u hoặc làm cho khối u nhỏ lại, với "các tác dụng phụ tối thiểu".
Có kế hoạch thực hiện các thử nghiệm trên người vào cuối năm nay để kiểm tra tính hiệu quả và an toàn của chất ức chế SHP2 được gọi là RMC-4630.
“Bây giờ, lần đầu tiên, chúng tôi nghĩ rằng chúng tôi có một chiến lược chung có thể hoạt động chống lại một tập hợp con các bệnh ung thư do RAS / MAPK.”
Tiến sĩ Trever G. Bivona
